肝癌治疗药物全新临床数据，一网打尽

编者按

　　2020年8月29日，继三个国际研究小组在EASL2020年会上提交了安全性和有效性数据以后，晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）患者在新的治疗选择方面又近了一步。上述进展似乎可以 “翻转”多年来晚期HCC难以治疗的局面。

　　肝癌是全球第二大癌症致死原因，HCC占肝脏原发恶性肿瘤的90%以上。约90%的肝癌与多种危险因素有关，如慢性乙型和丙型肝炎感染、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、酒精摄入和黄曲霉毒素暴露。HCC患者的预后仍然很差，以欧洲为例，随访监测的不同疾病分期的3年生存率约为47.3%，而未接受随访监测患者的3年生存率则低至21.8%。然而近年来，越来越多的新兴疗法可能有潜力改善这一前景。

　　我们首先来看IM brave150研究（大会摘要号：LBO10），研究对比了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo+bev）与标准系统疗法索拉非尼的差异，前期已经报道了联合治疗组的总生存率和无进展生存率均有改善。该项研究结果目前已经在《新英格兰医学杂志》上正式发表。在本届EASL年会上，法国古斯塔夫-鲁西癌症中心Michel Ducreux教授报告了两组治疗在安全性方面的数据。

　　在这项随机、开放标签试验中，未接受过全身治疗的不可切除HCC患者分别接受阿替利珠单抗1200 mg静脉给药（IV）+贝伐珠单抗15 mg/kg静脉给药（IV）或索拉非尼400 mg口服，每日两次。

　　图1、IM brave150研究设计图

　　阿替利珠单抗的中位治疗时间为7.4个月，贝伐珠单抗为6.9个月，索拉非尼为2.8个月。在接受Atezo+bev治疗的患者（n=329）中，有57%发生了3~4级不良事件（AE），而索拉非尼组患者（n=156）中的比例为55%。最严重的5级不良反应在两组中的发生率分别为5%和6%，需要激素治疗的患者在Atezo+bev组明显多于索拉非尼组（12% vs. 3%）。免疫介导性肝炎的发病率在两种治疗方法之间具有可比性，而其他引起特别关注的不良事件的发生率也相似，且大多为轻度（1~2级）。

　　图2、Atezo+bev组与索拉非尼组不良事件发生率比较

　　Ducreux教授在报告中表示：“Atezo+bev总体上耐受性良好，这类治疗中的不良事件是可以控制的。结合以往的疗效结果，这些数据表明，Atezo+bev可作为未接受过系统治疗的不可切除肝癌患者的新的标准治疗。”

　　第二项重磅研究来自多激酶抑制剂仑伐替尼与帕博利珠单抗的组合，在一线人群中完成了Ib期的研究（大会摘要号：LBO09）。患者每21天接受仑伐替尼 12 mg/d（体重<60 kg时8 mg/d）和200 mg 帕博利珠单抗的静脉给药。在6例患者的初始安全期（第1部分）阶段，没有剂量限制性的毒副作用报告。

　　截至2019年10月31日的第二阶段（第2部分）包括了80例患者，平均治疗时间为8.5个月，平均随访时间为11.5个月。总生存期中位数为22.0个月（95%CI：14.6–不可估计），无进展生存期中位数为8.6个月（95%CI：6.9~9.7））。

　　图3、仑伐替尼与帕博利珠单抗一线治疗HCC的总体生存时间

　　图4、仑伐替尼与帕博利珠单抗一线治疗HCC的无进展生存时间

　　客观缓解率为43.8%（95%CI：32.7%~55.3%），中位应答时间为2.4个月（范围：1.2~11.8），中位缓解持续时间为12.6个月（95%CI：6.5~18.7）。83.8%（95%CI：73.8%~91.1%）的患者实现了疾病控制（定义为完全应答+部分应答+病情稳定≥5周）。95%的患者发生了治疗相关不良事件，其中35%的患者经历了严重的不良事件，3例患者死亡。

　　图5、仑伐替尼与帕博利珠单抗一线治疗HCC的治疗应答情况

　　最后，我们来看CheckMate 040临床试验的最新数据（大会摘要号：LBO11）。本研究评估了三种不同剂量组合下纳武单抗+伊匹单抗的疗效和安全性。在接受伊匹单抗 3 mg/kg和纳武单抗 1 mg/kg的队列中，这50例曾接受过索拉非尼治疗的患者总体有效率为32%，其中4例获得完全缓解，总生存期中位数为22.8个月。这种联合用药方案已经被FDA批准作为索拉非尼后的二线治疗。

　　图6、CheckMate 040临床试验的研究设计

　　图7、纳武单抗+伊匹单抗的总体生存率，以及对既往索拉非尼治疗时间长短的亚组分析

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