改良型抗肿瘤新药的临床试验设计思路

创新药研发高投入高风险，仿制药竞争愈发激烈，改良型新药的开发可能成为本土制药企业从仿制药向创新药升级的下一个风口。与新结构和新靶点的创新药相比，改良型新药可以借鉴已知活性成分药品的研究数据，具有明确的市场需求和改良方向，可显著缩短临床研发的周期，节省研究投入。

2021年6月24日，CDE发布了《化学药品改良型新药临床实验技术指导原则（征求意见稿）》，这为国内改良型新药的临床开发提供了指导原则的依据。

政策的落地和指导原则的发布也体现出国家对于改良型新药研发的鼓励态度，改良型新药研发在中国已经迎来巨大转折和机遇，越来越多制药企业将目光对准了这一块“蛋糕”。

改良型新药研发规模正在扩大：国内对于改良型抗肿瘤新药的注册申报较1类/3类少很多，且暂未有重磅品种产出。

2021年6月11日绿叶制药集团宣布其自主研发的抗肿瘤创新制剂“盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液”正在申报临床试验，这是国内首个申报临床的复方脂质体。同样是绿叶制药自主创新的紫杉醇脂质体“力扑素”2003年在中国上市，是全球首个上市的紫杉醇脂质体，作为一线药物被写入《CSCO原发性肺癌诊疗指南(2021 版)》，并被纳入《妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识》、《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识(2021年)》中。此外，紫杉醇脂质体还作为多项放化疗首选联合用药入选《中国食管癌放射治疗指南(2021 版)》，获得《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021）》推荐，用于Her2阴性晚期乳腺癌一线解救化疗。国外的脂质体新药更多，临床试验经验也更为丰富。脂质体剂型改良新药的临床路径可作为胶束等新剂型改良的参考。

目前抗肿瘤领域，国内外脂质体药物已上市的有：

国内外改良型新药的临床试验法规：

改良型新药在美国的申报按照1984年505（b）（2）类要求，需提供完整的安全性数据、有效性数据，但报告中的部分信息可以来源于已发表的文献和FDA对已上市药品安全、有效性的结论，即药品各项评审结论。这意味着改良型新药通过援引已有药品安全性数据，可使新剂型免除非临床药理、毒理学的重复研究；另一方面，通过开展药物代谢的对比研究，说明新剂型与已有产品在药物长期安全性方面的关联性来论证援引的可靠性。

改良型新药在国内申报为化药2类，但实际上，过去国内许多改良型新药凭借“全新的化学结构”按照化学1类新药进行申报，耗时长，花费大。以脂质体剂型为例：国内已上市的国产脂质体抗肿瘤药多是仿制药，如2021年上海复旦张江的里葆多是国内首款脂质体仿制药，其临床试验设计依然遵循仿制药的相关法规。

2021年CDE发布了《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则》（征求意见稿），对多柔比星脂质体仿制过程中的药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求提出了研发技术要求，这是国内首次发布脂质体仿制个药指南，意味着多柔比星脂质体制剂的仿制和审评有了统一的标准，评审会更加严格。根据2021年6月24日国内出台的《化学药品改良型新药临床实验技术指导原则（征求意见稿）》，改良型新药临床试验设计的侧重点有所改变。本指导原则阐述化药改良新药的临床优势，以及不同优势的化药改良新药的临床试验设计与评价原则，为化药改良新药临床研发提供技术指导和参考。临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应，或显著提高患者用药依从性。改良型新药根据有效性、安全性、依从性方面的临床优势，临床试验方案也有不同。但是很多时候，改良型新药在有效性、安全性和依从性方面的优势是叠加存在的。如在有效性显著提高的基础上，剂量可能会降低，安全性就会相对增加；而在安全性更好的基础上，患者会有更好的用药体验，其依从性自然会增加。

国内外改良型新药的临床试验设计：

化药改良新药的有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性——如某抗肿瘤化药的改良型新药，通过剂型优化，其客观缓解率（objective response rate, ORR）显著提高并转化为生存获益，认为是明确的疗效优势；或者改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益，如果该适应症尚无标准治疗，通过安慰剂对照等试验确证化药改良新药的临床获益也是明确的疗效优势。

相关文章推荐：

• 2021-03-31 07:14:51改良型抗肿瘤新药的临床试验设计思路
• 2021-03-24 14:16:03抗肿瘤新药行业专题系列1：实体瘤靶点篇 百舟竞
• 2021-03-24 09:28:06北京癌症防治学会胃肠肿瘤大家说第八期
• 2021-03-24 09:28:06北京癌症防治学会胃肠肿瘤大家说第八期
• 2021-03-18 21:56:34专注创新肿瘤靶向药物研发的科赛睿生物获近3
• 2021-03-18 19:18:32这所全国顶级肿瘤中心再添新院区
• 2021-03-18 13:51:1312个病种纳入儿童血液病恶性肿瘤救治范围 细化
• 2021-03-18 12:05:46上海医疗机构探索建立女性恶性肿瘤综合治疗体
• 2021-03-16 09:18:56新型抗生素会转为付费订阅模式吗？
• 2021-03-16 09:18:55新型抗生素会转为付费订阅模式吗？