《细胞》子刊：贝勒医学院徐勇团队发现SCR

　　俗话说：人是铁，饭是钢，一顿不吃饿得慌。

　　什么时候该吃，什么时候少吃，这是个问题。随着现代社会物质供应的极大丰富，人们吃的是越来越多了，除了一日三餐，还有早茶，下午茶等等。一不小心又又又吃月半了呢。

　　可是自然界的动物，甚至百多年前地球上的大多数人，时常在忍饥挨饿。那动物如何通过调节自身的代谢来适应食物的短缺，并度过艰难时刻呢？

　　在生命进化过程中，一些与代谢相关的调节因子和相应机制的出现，很大程度上帮助了动物在时常挨饿的环境下生存下来。SRC-2就是这样的一种很重要的调节因子(O'Malley, 2021)。

　　SRC-2，也叫nuclear receptor coactivator 2 (NCOA2)，是核受体共激活因子家族（NCOAs或SRCs）的一员。作为调节基因表达的辅助因子，SRCs可以结合大量不同的核受体或转录因子，从而可以大范围地对基因的表达进行调节。

　　有研究表明，SRCs能够调节大约75%的基因的表达(O'Malley, 2021)。更关键的是，这些基因调节作用和饮食密切相关。例如，SRC-2能特异的促进进食和能量的储存，而SRC-1则更倾向于抑制进食并促进能量的消耗(Stashi et al., 2021)。然而，这些核受体共激活因子是通过怎样的机制来调节能量平衡还不是太清楚。

　　最近，美国休斯顿贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的徐勇团队，在Cell Reports上发表了一项重要研究成果。他们发现，在饥饿的状态下，下丘脑POMC神经元里的SRC-2，能够帮助动物更好地适应饥饿，以及调节与之相关的觅食行为。然而，在食物充足的条件中，SRC-2会促进营养过剩所引起的肥胖。

　　近日，Nature Reviews Endocrinology还就这个研究配发了相关评论文章（10.1038/s41574-021-00630-x）。

论文首页截图

　　在经历饥饿的时候，动物的神经内分泌系统会协调身体的代谢以及自身的行为，以尽可能的保证存活(Ahima et al., 1996)。比如说，减少能量的消耗(Vella et al., 2021)，这样就可以坚持更长的时间，也许就能等到下一次食物的出现；维持体内血糖的水平，这样身体才有足够的警觉和行动力(Romere et al., 2021)，不至于轻易地被猎食者捕杀；出去寻找食物，虽然这往往是有风险的，但不能因为焦虑与害怕就不去觅食(Burnett et al., 2021; Padilla et al., 2021)。

　　在得到食物以后，尽快地多进食，才能更好地应对随时可能出现的食物缺乏(Duerrschmid et al., 2021)。研究发现，下丘脑POMC神经元里的SRC-2能够调节与这些适应反应相关的方方面面。

　　研究者首先构建了下丘脑的POMC神经元SRC-2基因敲除的小鼠。他们发现，在正常饮食条件下，这些基因敲除小鼠与对照组的小鼠进食没有什么区别。但是，在饥饿状态下，这些小鼠仍然继续消耗大量的能量，导致的结果就是这些小鼠的体重掉得更多。

　　不难推测，如果遭遇更长时间的食物缺乏，这些小鼠可能会更快的死去。反过来说，POMC神经元里的SRC-2能够通过降低身体的代谢去面对饥饿，以求生存。

　　众所周知，POMC神经元是代谢调节关键的神经元之一。激活POMC神经元可以抑制进食，而抑制POMC神经元则促进动物的进食。

　　然而，研究人员却发现，在饥饿状态下，SRC-2基因敲除小鼠的POMC神经元活性不仅没有被抑制，反而明显的高于正常小鼠。

　　而且研究人员还发现，SRC-2基因敲除小鼠在重新进食的时候，明显比正常小鼠吃得慢，腾讯，吃得少，而这显然是不利于它们生存的。

　　一般而言，饥饿能够减少动物对环境的害怕，从而促进动物的猎食。不过，研究者却发现，SRC-2基因敲除小鼠，就算知道外面有食物，也会因为害怕而不去觅食。

　　显然，POMC神经元的SRC-2能通过调节动物的情绪促进觅食。

机制示意图

　　最近，代谢的调节与情绪的关联越来越受到研究人员的重视。该研究组曾报道POMC神经元能够调控多巴胺神经元的活性，并调节与抑郁相关的饮食行为(Qu et al., 2021)。但是POMC神经元的SRC-2是通过哪些神经回路来调节动物在饥饿状态下对环境的害怕情绪，目前还不清楚。

　　此外，研究者通过注射2-DG来模拟机体对低血糖的反应性。他们发现，SRC-2基因敲除小鼠对低血糖引起的逆调节反应，也就是体内葡萄糖的形成，明显的弱于正常小鼠。这说明POMC神经元的SRC-2能够帮助动物适应饥饿以及周围环境。

　　研究人员还发现，SRC-2基因敲除的小鼠能够明显地抵抗高脂高热量食物引起的肥胖，而有SRC-2的正常老鼠则显现得更容易肥胖。

　　显然，在食物充足的现代社会，SRC-2的功能可能对人体的健康是不利的，而研发针对SRC-2的特异性小分子药物，抑制SRC-2 的功能，则可能成为控制现代人类“富贵病”的新手段 (O'Malley, 2021)。

　　贝勒医学院的杨永杰博士为本文第一作者兼共同通讯作者，贝勒医学院的徐勇博士为本文的通讯作者。其他参与研究者还包括贝勒医学院Makoto Fukuda博士， 徐建明博士，孙正博士，和Bert W O’Malley博士，以及德州州立大学健康研究中心休斯顿校区（UT Health Science Center at Houston）童青春博士等。

　　参考文献：

　　Ahima, R.S., Prabakaran, D., Mantzoros, C., Qu, D., Lowell, B., Maratos-Flier, E., and Flier, J.S. (1996). Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 382, 250-252.

　　Burnett, C.J., Li, C., Webber, E., Tsaousidou, E., Xue, S.Y., Bruning, J.C., and Krashes, M.J. (2021). Hunger-Driven Motivational State Competition. Neuron 92, 187-201.

　　Duerrschmid, C., He, Y., Wang, C., Li, C., Bournat, J.C., Romere, C., Saha, P.K., Lee, M.E., Phillips, K.J., Jain, M., et al. (2021). Asprosin is a centrally acting orexigenic hormone. Nature medicine 23, 1444-1453.

　　O'Malley, B.W. (2021). SRC-2 Coactivator: a role in human metabolic evolution and disease. Mol Med 26, 45.

　　Padilla, S.L., Qiu, J., Soden, M.E., Sanz, E., Nestor, C.C., Barker, F.D., Quintana, A., Zweifel, L.S., Ronnekleiv, O.K., Kelly, M.J., et al. (2021). Agouti-related peptide neural circuits mediate adaptive behaviors in the starved state. Nature neuroscience 19, 734-741.

　　Qu, N., He, Y., Wang, C., Xu, P., Yang, Y., Cai, X., Liu, H., Yu, K., Pei, Z., Hyseni, I., et al. (2021). A POMC-originated circuit regulates stress-induced hypophagia, depression, and anhedonia. Molecular psychiatry 25, 1006-1021.

　　Romere, C., Duerrschmid, C., Bournat, J., Constable, P., Jain, M., Xia, F., Saha, P.K., Del Solar, M., Zhu, B., York, B., et al. (2021). Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone. Cell 165, 566-579.

　　Stashi, E., York, B., and O'Malley, B.W. (2021). Steroid receptor coactivators: servants and masters for control of systems metabolism. Trends in endocrinology and metabolism: TEM 25, 337-347.

　　Vella, K.R., Ramadoss, P., Lam, F.S., Harris, J.C., Ye, F.D., Same, P.D., O'Neill, N.F., Maratos-Flier, E., and Hollenberg, A.N. (2021). NPY and MC4R signaling regulate thyroid hormone levels during fasting through both central and peripheral pathways. Cell metabolism 14, 780-790.

　　Yang, Y., van der Klaauw, A.A., Zhu, L., Cacciottolo, T.M., He, Y., Stadler, L.K.J., Wang, C., Xu, P., Saito, K., Hinton, A., Jr., et al. (2021). Steroid receptor coactivator-1 modulates the function of Pomc neurons and energy homeostasis. Nature communications 10, 1718.

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