经济观察报 记者 黄一帆 上海报道随着云顶新耀、德琪医药等新兴Biotech公司陆续上市，中国创新药企License-in模式成为舆论关注焦点。事实上，该模式自诞生来似乎就从未远离争议。时至今日，腾讯，License-in模式的影响范围还在持续扩大。
两个月前，阿诺医药正式向港交所递交招股书，筹备上市。9月24日，据知情人士透露，公司已在接受港交所问询，大概率不久将参与港交所聆讯。记者拨打阿诺医药官网所留公共关系电话询问，但电话无人接听。
据了解，阿诺医药是一家 2021年转型走向创新药研发的 Biotech 公司。官网显示，该公司旨在开发 “全球新” 创新型肿瘤免疫药物，让肿瘤变成慢性病并最终治愈。
不过，从报表来看，阿诺医药目前并无产品获批进行商业销售且并未自产品销售产生任何收益。于往绩记录期间，公司并无盈利且产生经营亏损。
值得注意的是，公司业绩在很大程度上依赖临床前及临床候选药物的成功。
然而阿诺医药最被看好，也是公司管线中在临床阶段上进展最快的候选药物AN2025(Buparlisib)，其前景却令人担忧。
一位接近阿诺医药方面人士告诉记者，“早在2021年，AN2025就已准备开始做3期临床，因为当时没有融到钱，国外做3期临床又耗资巨大，所以迟迟没有开展。实际创新药的开发，时间代表价值，进度就是生命线，AN2025实际耽误了一年多的时间。”
9月24日，有投资者向经济观察报记者爆料，对方称，阿诺医药在过往融资及运营中存在严重不合规行为，并即将向香港联交所举报。
记者拨打阿诺医药董事长兼CEO路杨手机并短信发送采访提纲，但截至发稿对方并未回复。
重点产品临床面临高毒性难题
阿诺医药在香港首次提交的招股说明书中，提及其有4个管线处于临床阶段，包括AN2025（Buparlisib，3期）、AN0025（E7046，2期）、AN1004（Pelareorep，桥接试验）、AN4005（1a期）。
其中，除了AN4005（PD-L1小分子抑制剂）为阿诺医药自主开发外，其余处于临床研究后期的管线均为license-in。
在招股书中，阿诺医药称“重点产品AN2025(Buparlisib)是管线中在临床阶段上进展最快的候选药物，为一款处于全球注册性试验阶段的泛PI3K抑制剂。”
阿诺医药董事长兼CEO路杨也对外宣称，该产品是国际顶尖药企历经多年研发临床试验的重磅新药，药物安全性可以有效管理，部分临床疗效已得到验证，引进后将成为公司的主导产品之一。Buparlisib (BKM120) (AN2025) 在治疗多种癌症以及与紫杉醇、PD-1 联用等方面具有巨大潜力，市场前景十分广阔。”
根据招股说明书，Buparlisib是阿诺医药于2021年从诺华Norvatis引进的管线，阿诺医药获取了全球权益。
据了解，Buparlisib是一种泛PI3K（pan-PI3K）抑制剂，对包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ的Ⅰ类PI3K亚型没有较高的选择性。PI3K-AKT-mTOR是细胞内重要的经典信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要的作用，PI3K-AKT-mTOR通路的失调与肿瘤发生密切相关，而Ⅰ类PI3K是与人类癌症发生最相关的类型。
在针对PI3K进行药物开发的初期，各大药企均以开发泛PI3K抑制剂为优先目标。虽然Ⅰ类PI3K的4个亚型在组织间的表达分布不同，且突变多集中于PI3Kα（PIK3CA），但由于结构近似且下游通路也大体一致，为避免选择性抑制单一亚型可能产生的代偿性耐药，开发泛PI3K抑制剂成为了首选方案。
随着临床研究的推进，泛PI3K抑制剂的开发遇到了重大的挑战。“原因在于PI3K相关通路不仅参与调控肿瘤微环境（TME）与肿瘤细胞活动，也在正常细胞的活动中发挥了重要的调控作用。”一位资深医药投资人士告诉记者，“选择性差的泛PI3K抑制剂存在剂量依赖的毒副作用大、耐受性差等问题，并可能因此导致无法达到最佳用药剂量影响药效，从而使得泛PI3K抑制剂的应用犹如饮鸠止渴。”
2021年底，《柳叶刀》杂志发表了关于PI3K抑制剂Buparlisib的研究Belle-3。结果显示，PI3K抑制剂在mTOR抑制剂治疗进展患者中具有重要的临床价值。但是，PI3K抑制剂 Buparlisib相关的高毒性成为临床应用面临的一大难题。
早在2021年，各大跨国药企的泛PI3K抑制剂均已推进至研发后期，但除了Copanlisib于2021年获批三线治疗复发性FL以及仍处于临床阶段的Buparlisib外，多数跨国药企在泛PI3K抑制剂上的布局均已折戟，目前多已转向开发亚型特异性抑制剂以降低副作用。
阿诺医药能否变废为宝
据了解，目前处于临床研究阶段的泛PI3K抑制剂主要为阿诺医药的Buparlisib和Roche的Pictilsib。
Pictilisib最早由Piramed Pharma授权给Genentech，在乳腺癌的2期临床研究中均未达到主要终点，且联合用药组的不良事件发生率更高。