光遗传学背后的科学家们

　　 9.29

　　知识分子

　　The Intellectual

　　视紫红质的发现

　　导读

　　未来一周，2021年诺贝尔奖即将揭晓，刚刚获得拉斯克奖的光遗传学，再次成为诺奖热门之选。本文对光遗传学诞生过程中的一些重要发现进行了梳理。

　　撰文｜郭晓强（石家庄职业技术学院副教授）

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　　光可被细菌、藻类等低等生命和人类等高等动物通过视紫红质系统而感知。20世纪70年代后，几种细菌和藻类通道视紫红质的发现为光控系统的诞生奠定了基础。光遗传学最初由米森伯克于2002年首次实现并于2005年由迪塞罗斯（也译作代塞尔罗斯）和博伊登进一步完善，其应用极大地增强了对大脑功能的理解。

　　光遗传学可使科学家借助光来精确开闭特异神经元从而达到操纵神经元活性和动物行为的目的。光遗传学技术已被证明是在细胞和系统层面研究健康和病理大脑活性的一个非常强大且有用的工具。文章系统介绍了光遗传学诞生的历史背景、重大事件、发展过程、应用领域及重要价值等。

　　光对生命具有举足轻重的地位，“万物生长靠太阳”。对大部分植物而言，它们借助光合作用合成营养物质并释放出氧气，而动物则依靠这些营养物质和氧来维持生存。此外，光还可以指导细菌和植物的向光性，控制植物生长和开花时间。

　　对于人类和其他动物而言，借助光来观察和感知这个 “光明” 世界。该过程由 “眼睛” 完成，称为视觉。大部分视觉健康的人都可通过眼睛清晰地观察到这个世界，看到周围的花花草草和五光十色的世界。那么，我们是如何观察到这些事物的呢？文艺复兴后，人们对光的本质进行探索，从而对光的成像机制有了新认识，自然对视觉形成机制也产生浓厚兴趣。

　　视紫红质

　　视觉研究可追溯到18世纪。荷兰科学家列文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek）借助显微镜观察眼视网膜结构，鉴定出视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）、视杆细胞和视锥细胞等，并推测这些细胞与视觉形成相关。1851年，德国解剖学和生理学家缪勒（Heinrich Müller，1820—1864）首次报道视网膜视杆细胞显红色这一现象 [1]。遗憾的是，缪勒错误地认为红色由血液造成。尽管如此，缪勒仍被看作视觉生理研究的先驱。缪勒在视觉生物学领域作出诸多贡献，如首次描述视网膜神经胶质细胞，这类细胞也因此获名“缪勒细胞”。

　　博尔（Franz Boll，1849—1879）是一位德国生理学家，对视觉形成具有浓厚兴趣。1876年11月，博尔也观察到红色视杆细胞，并认定红色源于其含有一类特殊物质，纠正了缪勒早期的错误。博尔还发现视杆细胞的红色受光影响，光照可导致红色褪去，而在暗处又重新恢复，进一步说明红色物质与视觉形成相关。遗憾的是，博尔的早逝（年仅30岁）使研究没有进一步开展。

　　1877年1月，博尔的同胞、另一位德国著名生理学家屈内（Wilhelm Friedrich Kühne，1837—1900）进一步纠正博尔的不足，认定视网膜感光物质应为紫红色，并创造 “视紫红质（rhodopsin）” 一词。屈内还取得另一项重大发现，即胆酸可使视杆细胞内的视紫红质释放到溶液里，并基于这一原理首次从牛视网膜完成视紫红质的纯化 [2]，屈内也因此成为视觉生理领域的奠基人之一（图1）。虽然已确定视紫红质参与视觉形成，但具体分子机制仍不清晰，直到20世纪30年代才有突破。

图1

　　 视紫红质的发现

　　视黄醛循环

　　1931 年， 美国眼科专家尤德金（Arthur Yudkin，1892—1957）开始对视网膜成分进行分析，发现其含有一种维生素A样物质。其实，人们很早就知道维生素A缺乏可影响视觉形成，最常见的一种疾病叫夜盲症，但对维生素A如何参与视觉却知之甚少。

　　1932 年， 美国生理学家瓦尔德（George Wald， 1906—1997）来到德国瓦伯格（Otto Heinrich Warburg，1931年诺贝尔生理学或医学奖获得者）实验室开始全面研究视紫红质。瓦尔德首先借助光谱分析法证明青蛙、绵羊、牛等完整视网膜中存在维生素A，接着使用氯仿提纯视紫红质，化学显色反应表明所含物质与维生素A非常相似。

　　为进一步证实结论，瓦尔德加入瑞士著名科学家卡雷尔（Paul Karrer，1937年诺贝尔化学奖获得者）的实验室，而卡雷尔分离并确定了维生素A的结构。经过3个月研究，瓦尔德最终确定视紫红质中确实含有维生素A，从而表明视紫红质包含两部分：视蛋白（opsin）和维生素A [3]。随后，瓦尔德又加入德国海德堡迈耶霍夫（Otto Fritz Meyerhof，1922年诺贝尔生理学或医学奖获得者）实验室继续开展视觉形成研究。

　　一次偶然事件为研究带来重大契机！当时正逢假期，许多实验室人员都去度假，恰在此时运抵300只青蛙。实验室助理原本想丢弃，而瓦尔德则主动要求留下来用作实验材料。瓦尔德从青蛙视网膜提取到足够量的视紫红质，进一步分析后惊奇地发现所含的维生素A与卡雷尔所得维生素A尽管大部分性质相似，但仍有些许差异，因此将这种物质重新命名为视网膜色素（retinene）。瓦尔德还发现视网膜色素与维生素A之间可发生转变，并通过后来详细的结构分析确定了两者间的差异，因此视网膜色素更名为视黄醛，而维生素A则称为视黄醇 [4]。

　　20世纪50年代，瓦尔德和同事经过近20年探索，最终解析出视觉形成的 “视黄醛循环” 机制：静息状态下，视杆细胞内视蛋白与11-顺视黄醛结合形成视紫红质；光线照射可使11-顺视黄醛发生异构化转变为全反式视黄醛，从而与视蛋白分离，这个过程激活视蛋白，启动下游信号转导最终到达大脑视觉中心；全反式视黄醛可被运输到视网膜色素上皮细胞内经过几步化学反应重新生成11-顺视黄醛；11-顺视黄醛回到视杆细胞再次与视蛋白结合形成视紫红质，从而完成一次视觉感知过程（图2）。瓦尔德的发现很好地诠释了视黄醛参与视觉形成的机制，因此他分享了1967年诺贝尔生理学或医学奖。

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