一次抽血或可筛查50多种癌症丨临床大发现

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无数资源和人力倾泻在癌症的诊疗阵地上，但「众病之王」依然猖狂，且未来可能成为全球死亡的首要原因[1]。
当前的疗法大多只能延缓癌症晚期患者数月的生命，早期的筛查、诊断逐渐成为癌症诊疗的关键[2-3]，在IV期以前检出癌症，可以将5年内癌症相关的死亡率降低15%[4]。

就算是凶恶的肺癌，早发现早治疗也是有希望长期生存的
但癌症早期多无特征性表现，且常规筛查也难以发现。目前美国开展的癌症筛查项目仅有寥寥数种[5]，且存在着假阳性率高、依从性差、阳性预测值低等缺陷[6-7]。多癌种早期检测（multi-cancer early detection，MCED）等液体活检方法逐渐在临床上得到应用，以期解决癌症起源不定、早期识别困难等问题。
近日，由克利夫兰诊所Glickman泌尿和肾脏研究所Eric A. Klein教授领衔的研究团队在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）期刊公布了使用MCED技术，进行循环细胞游离基因组图谱（Circulating Cell-free Genome Atlas，CCGA）研究的第三部分重要成果[5]。
CCGA系列研究采用的MCED技术，基于基因组测序、靶向甲基化测定等方法，结合机器学习算法对癌症确诊患者和正常人血样本中游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）的甲基化模式、突变、片段化等信号进行对比分析，构建并训练分类模型，进而对癌症的类型、起源进行预测，其检测特异度高达99.5%！
既往已有研究分析了MCED早期诊断癌症的效果[8]，但这些试验与临床实际情况存在一定的出入，此外MCED作为筛查工具的效果还未在人群中进行验证。作为CCGA研究三部分的最后一部分，研究者们对第一二部分中构建并完善的MCED检验方法和标准进行了独立人群验证。

CCGA研究的整体设计方案
这项前瞻性、多中心病例对照研究分析了来自北美142家中心的5309例参与者，结合纳排标准并进行一年随访后，4000余名参与者被纳入最终分析，分为癌症组（2823人）和对照组（1254人）。研究者使用问卷和医疗记录收集临床资料，抽取参与者的血样本，获取癌症组织样本，并对样本进行随机化处理。
研究的主要终点为癌症信号检测、信号起源预测及二者相结合的检验效能，其中检验效能包括：（1）信号检测的灵敏度（真阳性率）和特异度（真阴性率）；（2）信号来源预测的准确率。次要终点包括按照年龄、癌症诊断方式、癌症种类分亚组后的检验效能，研究者也对筛查人群中癌症信号检测的阳性预测值和阴性预测值进行了推断。
分组后，除年龄外，两组间基线资料和人口学特征可比。超过50种癌症的信号都可以使用MCED检测，整体灵敏度为51.5%，特异度高达99.5%。

研究整体的灵敏度与特异度
癌症信号起源部位的预测准确率高达88.7%， 百度，信号检测和信号起源预测合并分析灵敏度为46.3%。

肿瘤信号检测和肿瘤信号起源预测的合并分析结果
MCED检测的灵敏度，随癌症的分期增加而增加。在预设的12种癌症亚组中，整体灵敏度为76.3%，其中I～III期的灵敏度为67.6%。

整体研究人群中灵敏度和分期的关系
亚组分析提示，MCED对不同年龄组人群检测效能相似，在通过临床表现确诊的癌症类型中的检验效能优于通过筛查试验确诊的癌症类型，对没有常规筛查手段的实体癌症，MCED的整体灵敏度高于有筛查手段的实体癌症。

预设的12种癌症类型，检验效能大致随分期升高而升高
在校正了潜在的50-79岁筛查人群的流行病学特征后，预估的癌症信号检测的阳性预测值为44.4%，阴性预测值为99.4%。
作为一项大规模临床验证研究，本次研究证实了MCED检验在验证人群中具有较高的特异度和准确率，可辅助多种癌症信号的检测和起源部位推断，为MCED在癌症筛查中的价值提供了参考，可用于指导后续的真实世界研究。
与传统检测手段相比，MCED仅需要一次抽血，方便快捷，极低的假阳性率也可以避免正常人的误诊，杜绝不必要的心理负担和侵入性检查。对于没有标准筛查手段的癌症而言，MCED在进一步改进后有望成为金标准，同时也为无法接受常规癌症筛查项目的患者提供了替代选项。
但以MCED为代表的液体活检技术也有其短板，例如对不同种类的癌症检验灵敏度存在较大差异。MCED对部分cfDNA浓度较低的癌症（如早期乳腺癌、前列腺癌）的检验效能欠佳，常规的临床筛查手段仍然是这些癌症当前的重点，MCED等技术目前只能作为现有单癌种筛检技术的有力补充，但未来在人群中应用时有望将癌症的识别从IV期提前至I～III期，进而降低癌症的死亡率。

不同种类癌症应用MCED检验的特异度
除此之外，本研究也存在着一些不足。作为一项病例对照研究，可能无法完全体现MCED在筛检人群的真实情况；本研究所纳入的癌症组患者在活检后收集血样，可能因肿瘤组织破坏等导致血液中cfDNA浓度上升，从而更容易被检测出。正在进行的、模拟MCED在真实世界中应用的大规模干预性研究——PATHFINDER研究，则有望给出更具说服力、更高指南证据等级的结论。
在追求延寿的道路上，癌症是必然需要被攻克的一关。人类和癌症的斗争史古已有之，至今胜负未辨。但相信在MCED等各种筛查、诊断、治疗手段的加持辅助下，人类终将不再谈癌色变，将张牙舞爪的癌症大魔王扼杀在萌芽状态。当然，深度不意味着晦涩，复杂不等同于繁复。我们竭尽全力将这些庞杂的知识点融汇成精湛的音频课程，让你听得轻松、顺畅，不头大，让这些知识快速整合到我们的认知体系，成为下一步进阶的土壤。
参考文献：
[1] Dagenais GR, Leong DP, Rangarajan S, et al. Variations in common diseases, hospital admissions, and deaths in middle-aged adults in 21 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study [published correction appears in Lancet. 2021 Mar 7;395(10226):784]. Lancet. 2021;395(10226):785-794. doi:10.1016/S0140-6736(19)32007-0
[2] Etzioni R, Urban N, Ramsey S, et al. The case for early detection. Nat Rev Cancer. 2003;3(4):243-252. doi:10.1038/nrc1041
[3] Ahlquist DA. Universal cancer screening: revolutionary, rational, and realizable. NPJ Precis Oncol. 2021;2:23. Published 2021 Oct 29. doi:10.1038/s41698-018-0066-x
[4] Clarke CA, Hubbell E, Kurian AW, Colditz GA, Hartman AR, Gomez SL. Projected Reductions in Absolute Cancer-Related Deaths from Diagnosing Cancers Before Metastasis, 2006-2021. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021;29(5):895-902. doi:10.1158/1055-9965.EPI-19-1366
[5] Klein EA, Richards D, Cohn A, et al. Clinical validation of a targeted methylation-based multi-cancer early detection test using an independent validation set [published online ahead of print, 2021 Jun 23]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)02046-9. doi:10.1016/j.annonc.2021.05.806
[6] Black WC. Overdiagnosis: An underrecognized cause of confusion and harm in cancer screening. J Natl Cancer Inst. 2000;92(16):1280-1282. doi:10.1093/jnci/92.16.1280
[7] Smith RA, Andrews KS, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2021: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2021;69(3):184-210. doi:10.3322/caac.21557
[8] Chen X, Gole J, Gore A, et al. Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test. Nat Commun. 2021;11(1):3475. Published 2021 Jul 21. doi:10.1038/s41467-020-17316-z

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原标题：《一次抽血或可筛查50多种癌症！基于cfDNA甲基化的液体活检技术，在临床实战中的特异性高达99.5%丨临床大发现》
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