聚焦药靶：一文尽览肿瘤免疫治疗分子CTLA-4的研究现状

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CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，其基因定位于2号染色体长臂3区3带(2q33)，主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)在基因结构、染色体定位、序列的同源性及基因表达具有十分相近的关系，可与抗原递呈细胞(APC)表面的协同刺激分子(B7)结合[1]。但不同于CD28，CTLA-4与B7分子结合后是抑制T细胞活化，通过其胞外域起竞争配体作用，占据APC的B7配体，从而阻止CD28信号；或通过其胞内域介导一负性信号而抑制T细胞活化。外源性抗原及肿瘤特异性相关靶抗原刺激引发机体抗肿瘤免疫，初始阶段由于CTLA-4水平有限而使B7与CD28作用占优势，T细胞被激活分泌IL-2等细胞因子，并扩增、分化成效应T细胞；随着激活T细胞的CTLA-4表达量上升，在免疫反应的后期CTLA-4与CD28竞争性与B7分子结合，抑制T细胞从G期进入s期及IL-2转录因子的活性，从而下调或终止T细胞反应[2]。

机体对于肿瘤细胞的免疫应答始于肿瘤特异性抗原的暴露和释放，继而抗原提呈细胞(APC)对肿瘤抗原进行吞噬，呈递给T细胞，在淋巴结形成致敏且活化的效应T细胞，随后在趋化因子的作用下T细胞浸润肿瘤，释放更多的肿瘤抗原。CTLA-4以同源二聚体形式存在，由细胞膜外区、跨膜区和细胞质区组成，主要表达于活化的CD4+、CD8+T细胞，并结合表达于Treg细胞表面。表达于Treg表面的CTLA-4对驱动Treg有重要的功能，聚集于肿瘤组织中抑制抗肿瘤免疫，阻断CTLA-4后，肿瘤浸润的Treg功能被钝化，从而增强瘤内免疫应答[3]。因此，CTLA-4被认为是抑制机体抗肿瘤的免疫分子，是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。

图片来源：Cell Press

目前，全球已有3款CTLA-4抗体或融合蛋白上市，分别是2005年上市的Orencia (abatacept)，2021年上市的Nulojix (belatacept)以及Yervoy(ipilimumab)，2025年3种上市药物的预测销量可达60亿美元。共有96个涉及CTLA-4抗体及融合蛋白的在研药物，其中tremelimumab是市场认为最有可能下一个上市的CTLA-4产品。其中，中国人口基数大，老龄化进程加速，癌症患病率持续走高，已有多家企业布局CTLA-4抗体或融合蛋白。CTLA-4抗体药物行业处于技术积累阶段，相关靶点药物处于临床试验状态，预计2021年，NMPA将批准外资研发的CTLA-4抗体药物进入中国市场，市场规模急速扩张，达到88.4亿元人民币。2022年，随着中国本土研发的CTLA-4抗体药物获批上市，价格相对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，预计市场规模将达到194.4亿元人民币。2024年，预计中国将批准本土研发的CTLA-4抗体药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%－50%，治疗人群大幅扩张，行业市场规模达到583.1亿元人民币[4]。

数据来源：头豹研究院

对比几款CTLA-4药物的适应症，可以发现它们均用于治疗实体瘤特别是晚期实体瘤，包括黑色素瘤尤其是IV期黑色素瘤、肝细胞癌、转移性非小细胞肺癌和非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌、转移性胃癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌等。

面对如此激烈的竞争，后来的CTLA-4是否就完全没有机会了？CTLA-4治疗实体瘤的临床数据表现如何？国内企业受相关政策的影响，面临的机遇与挑战有哪些？我们对一些具有代表性的CTLA-4差异化开发策略做进一步简单梳理，供参考。

一、国外百时美施贵宝（BMS）领衔，阿斯利康tremelimumab久经失败后迎来曙光

国外CTLA-4药物市场起步较早，已形成完善的研发产业链，但由于中国和国外的技术专利法规不同，药物市场监管存在差异，近年来国际市场的开拓增长缓慢。BMS是布局该领域产品最多的企业，从研发进展看，目前拥有3款上市产品，还有3个处于II期临床（BMS-986288 、BMS-986218 、BMS-986249）。根据IMS数据，3款上市药物近一年预测销量近55亿元。

备注：销量时间周期：2021.3-2021.3

自Ipilimumab（Yervoy）上市以来，便成为自20世纪70年代以来治疗恶性黑素瘤方面的重大进步。2021年6月，百时美施贵宝PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗，网易，nivolumab）联合Yervoy一线治疗恶性胸膜间皮瘤获得NMPA批准，标志着国内迎来首个双免疫疗法。目前，Yervoy已获批用于黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌，其正在进行的临床试验还覆盖肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病等适应症。此次国内获批是基于Checkmate 743试验数据，将既往未经治疗的、不可切除非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者，一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）标准化疗。结果显示，与化疗组相比，NIVO+IPI组的中位总生存期（OS）得到显著改善，死亡风险降低26%（HR=0.74；96.6%CI：0.60-0.91；P=0.002）；NIVO+IPI组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%；NIVO+IPI组较化疗延长了4个月的中位OS，对于高侵袭性的恶性肿瘤来说是一个巨大的跨越，显示双免疫联合治疗具有长期生存获益的趋势。

图片来源：Clinical Cancer Research

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