自诺华制药于本世纪初推出全球首个蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药伊马替尼以来，已有三十余种蛋白激酶抑制剂在国内外上市，在极大改善肿瘤患者治疗状况的同时，也为开发商带来了丰厚的商业回报，多个蛋白激酶抑制剂均实现了重磅炸弹级别的销售额。虽然近几年的开发热度有所降低，而且随着专利到期与竞品的增多，部分药物的市场规模有所萎缩，但国内仿制药的申报与市场开拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮书为与药智数据为基础，介绍了蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物的原研专利核心专利布局与市场现状。
2001-2021年批准情况，点击最下角的“阅读原文”阅读《抗肿瘤药物原研专利布局与市场分析（上）》~
原研方：葛兰素（已转给诺华）剂型与规格：胶囊，50 mg、75mgFDA最早批准时间：2021年5月29日FDA批准的适应证：
◆单独给药用于治疗BRAF V600E突变阳性的不可手术切除的或转移性黑色素瘤；
◆联合trametinib用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可手术切除的或转移性黑色素瘤；
◆联合trametinib用于BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤的辅助治疗；
◆ 联合trametinib用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌；
◆联合trametinib用于治疗BRAF V600E突变阳性的局部晚期或转移性的未分化的甲状腺癌。
ZL 202180126781.6保护了包括Dabrafenib在内的苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，特别的，该专利还保护了Dabrafenib Mesylate，其有效期截至2029年5月。该专利实施例58得到的Dabrafenib Mesylate为晶体形式。
2021~2021年，Dabrafenib Mesylate历年的全球销售额依次为2.35亿美元、3.64亿美元、4.52亿美元、5.56亿美元与7.24亿美元。
2. Trametinib Dimethyl Sulfoxide
原研方：葛兰素（已转给诺华）剂型与规格：片剂，0.5 mg、1mg（已从美国撤市）、2mgFDA最早批准时间：2021年5月29日FDA批准的适应证：
◆单独给药或联合dabrafenib用于治疗携带有BRAF V600E或V600K突变的不可手术切除的或转移性黑色素瘤；
◆联合dabrafenib用于治疗带有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌
ZL 202110249765.0保护了包括Trametinib在内的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，有效期截至2025年6月。其原案申请专利ZL 200580026666.3则保护了Trametinib在制备抗肿瘤药物中的用途。
ZL 202110249765.0还在说明书中披露了Trametinib二甲亚砜溶剂合物。
收载于FDA橙皮书中的US 9155706与US 9271941的中国同族专利ZL 202180066851.0保护了含有Trametinib二甲亚砜溶剂合物的片剂组合物，有效期截至2031年11月。
2021~2021年，Trametinib的历年全球销售额依次为1.21亿美元、2.03亿美元、2.70亿美元、4.28亿美元与6.11亿美元。
3. Afatinib dimaleate，二马来酸阿法替尼
原研方：勃林格殷格翰FDA最早批准时间：2021年7月12日剂型与规格：片剂，20mg、30mg与40mgFDA批准的适应证：EGFR阳性转移性非小细胞肺癌
ZL 01820866.5保护了包括阿法替尼在内的喹唑啉衍生物，其有效期截至2021年12月。
收载于FDA橙皮书中的US 8426586保护了特定XRD特征的马来酸阿法替尼的晶型，但其中国同族专利（CN2004800030555.5）未对马来酸阿法替尼晶型提出保护要求。
收载于FDA橙皮书中的US 10004743保护了含水量低于0.17%的阿法替尼或其可药用盐的药物制剂，但该专利未进入中国。
同样收载于FDA橙皮书中的US 8545884的中国同族专利ZL 202180121080.3保护了特定粒度分布的阿法替尼的固体制剂，该专利有效期截至2029年6月。
ZL 2004800030555.5保护了包括阿法替尼在内的氨基巴豆基化合物的制备方法。需要指出的是，该专利在其申请文本中对二马来酸阿法替尼提出了权利要求，但未获授权。该专利的分案申请被驳回。
收载于FDA橙皮书中的US 9539258保护了阿法替尼或其可药用盐用于鳞状转移性非小细胞肺癌二线治疗的用途，但该专利未进入中国。
2021~2021年马来酸阿法替尼的历年全球销售额依次为11.46亿、23.60亿、34.64亿、40.49亿与41.25亿美元。
原研方：PHARMACYCLICS INC剂型与规格：胶囊，70mg、140mg；片剂，140mg、280mg、420mg、560mgFDA最早批准时间：2021年11月13日FDA批准的适应证：
◆慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤成年患者
◆需要全身治疗而且既往至少接受过一种抗CD20类治疗的边缘区域淋巴瘤（MZL）成年患者
◆一线或更多线治疗失败的慢性移植物抗宿主疾病成年患者
ZL 200680056438.5保护了包括伊布替尼在内的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，有效期截至2026年12月。
FDA橙皮书中收载的US 10106548保护了伊布替尼晶型，其中国同族专利CN202180041392.X也对晶型提出了权利要求，但尚处于实质审查阶段，若获授权，则期有效期截至2033年6月。
2021~2021年，伊布替尼的历年全球销售额依次为4.71亿美元、11.65亿美元、21.46亿美元、31.45亿美元与44.45亿美元。
原研方：诺华剂型与规格：胶囊，150 mg（已停止上市）；片剂，150 mgFDA最早批准时间：2021年4月29日FDA批准的适应证：ALK-阳性非小细胞肺癌
CN200780051064.2要求保护包括塞瑞替尼在内的蛋白激酶抑制剂，新浪，但已被驳回。仅有一件分案申请尚处于有效的审查阶段，但未要求保护塞瑞替尼。
2021~2021年，塞瑞替尼的历年全球销售额依次为0.30亿美元、0.64亿美元、0.81亿美元、0.80亿美元与0.67亿美元。
原研方：辉瑞剂型与规格：胶囊，75mg、100mg、125mgFDA最早批准时间：2021年2月3日FDA批准的适应证：
◆联合芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法用于治疗HR-阳性、HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌
◆联合氟维司群用于治疗既往采用内分泌疗法后病情进展的HR-阳性、HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌