奥美拉唑是一种新型胃酸分泌抑制剂，对各种刺激引起的胃酸分泌都可产生抑制作用。由于其疗效显著、复发率低、应用方便等特点，临床广泛用于治疗消化道溃疡等疾病，因此，造成与其他药物联合用药的概率也增加。由于该药可能会使其他药物的作用增强或减弱，因此要注意配伍变化。
服用三唑仑、劳拉西泮或氟西泮期间，口服奥美拉唑可致步态紊乱，停用一种药即可恢复正常。服用奥美拉唑一周后，可使单剂量注射地西泮（安定）的清除率降低54%（代谢酶抑制），血药浓度升高。大剂量奥美拉唑（40毫克/天）可抑制苯妥英钠代谢，使其清除率下降。
奥美拉唑使地高辛较少转化为活性物降低疗效。
因此，服用奥美拉唑及其停药后短时间内不宜应用地高辛。如果两者必须合用，一定注意地高辛的给药剂量和监测血药浓度，以免导致地高辛的不良反应发生。
受奥美拉唑抑酶作用的影响，同服硝苯地平的半衰期延长，药理作用增强，联用时后者应减量。
蒙脱石、果胶铋、铝碳酸镁对奥美拉唑肠溶片和肠溶胶囊都有程度不等的吸附作用。因此，奥美拉唑与这些药物合用时，要尽量分开服用，以提高疗效。
奥美拉唑可提高胰酶生物利用度，增强疗效。
两者联用对胰腺囊性纤维化顽固性脂肪泻及小肠广泛切除术后功能性腹泻有较好疗效。
奥美拉唑与茶碱合用，一般单剂量的奥美拉唑对茶碱代谢无影响。但个别患者奥美拉唑血浓度高时，可加速茶碱的代谢和清除。
现代医学理论认为，胃酸和幽门螺杆菌感染是消化性溃疡病的两大致病因素。由于幽门螺杆菌可深藏于腺体细胞内，单用奥美拉唑或抗菌药物治疗效果都不理想，且幽门螺杆菌的根除率不高，奥美拉唑与克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等抗菌药联合应用，治疗幽门螺杆菌感染性溃疡能起到协同作用，增加疗效。
奥美拉唑造成胃内碱性环境，使四环素不易吸收，氨苄西林和酮康唑吸收也减少，血药浓度下降。奥美拉唑对洛美沙星和环丙沙星的药效无显著性影响。
奥美拉唑抑制强的松转化为活性形式，降低药效。
铁剂的吸收依赖于胃酸的存在，奥美拉唑抑酸作用影响铁剂的吸收，故奥美拉唑与铁剂不宜合用。必要时，可适当增加铁剂的剂量。
奥美拉唑抑制胃酸分泌，不利致癌性亚硝酸盐转化为无毒物质。联用维生素C或维生素E，可能限制亚硝酸化合物形成。另外，长期服用奥美拉唑可引起维生素B12的缺乏，很可能是引起神经系统病变的原因之一。且这种影响与奥美拉唑剂量有关，剂量越大，影响越大。
戒酒硫与奥美拉唑联用时可出现神志错乱、定向障碍、肌僵直和牙关紧闭等不良反应。