上市“最后一公里”通关宝典
8月19日，“2021年08月19日药品批件邮寄详情单”（以下简称“详情单”）发布，意味着一批产品不获批。
笔者针对相关化学药品的信息进一步挖掘发现，普遍审评时长都在200天以上。究竟是什么原因导致项目未能跨过上市最后一步？本文将一一分析。
改良药
能否证明临床优势？
按2021年12月发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，化学药品注册分类2.2类为含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。“详情单”中唯一一个未获批的2.2类是江苏奥赛康的注射用右兰索拉唑，该药2021年12月登记Ⅲ期临床试验。
仿制药参比制剂目录（第二十二批）（2021年第56号）已发布了右兰索拉唑肠溶胶囊的参比制剂。鉴于《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提到“严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市”，注射用右兰索拉唑按2.2类申报应该在临床研究中证明其口服改注射的临床优势。
奥赛康的注射用右兰索拉唑的临床研究设计主要针对注射用兰索拉唑，这种临床试验设计应该属于改善安全性的“优化具有明确不良反应的API结构”，注册分类应该为2.1类的“含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体且具有明显临床优势的药品”。从实际临床试验设计看，注射用右兰索拉唑的规格比注射用兰索拉唑少一半，然而用量减少不代表其更具临床优势。因此业界认为此药不获批的关键在于没有通过临床研究证明临床优势。
改良药的注册分类、临床试验设计、立项依据都要符合国内的注册引导方向。欲申报此方向的企业，如果还是以2.2类申报，就要证明充分思考临床优势的立项依据。
根据近日发布的政策指向，肿瘤药上市要考虑临床优势。对于同适应症上市的改良药，预计CDE也要从严要求了：既然原适应症已有药物获批上市，改良药如果没有临床优势，也就没有获批的可能性。
一致性评价
有没有参比制剂的规格？
10ml:0.1g的多索茶碱注射液在2021年2月已经进入国家集中带量采购名单并且安徽恒星制药和浙江北生药业汉生制药已经中标。
仿制药参比制剂目录（第二十一批）（2021年第34号）已发布了多索茶碱注射液10ml:0.1g的参比制剂。本次一致性评价不批准，预计浙江北生药业汉生制药的20ml:0.3g、安徽恒星制药的10ml:0.2g和20ml:0.3g规格将不予批准。
由此可见，没有参比制剂的国内独有规格很有可能不予仿制或通过一致性评价。
新4类
规格是否合规？是否启动BE？
新4类为境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。
兆科药业曲前列尼尔注射液20ml:20mg规格属于自主研发上市并获批视同通过一致性评价。2021年7月李氏大药厂和美国United Therapeutics签订了曲前列尼尔注射液在大中华区的独家权利，并将产品引进中国，2021年8月李氏通过兆科提交免除临床试验直接上市的申请，2021年3月此申请获批，基于该产品在罕见病肺动脉高压治疗中重要的不可替代和急需的临床价值。2021年上市后到2021年3月五年期间，有4000多名患者接受该产品治疗，1400余名患者把院外皮下使用作为常规手段。然而原研厂家United Therapeutics于2021年3月决定注册证到期后不再在中国延续，并且不提供该产品的任何技术，故李氏和兆科药业自主开发曲前列尼尔注射液。
根据国家局的过往原则，申请增加的药品规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，也不得大于单次最大用量。本次不获批新增申报新4类的曲前列尼尔注射液，预计是小规格产品（原研最低规格是1mg/ml:20mg装量）。
九典的氟比洛芬凝胶贴膏没有登记BE，别的厂家安徽安科余良卿、武汉法玛星和乐明药业2021年都启动了BE研究。CDE没有发补直接毙掉，预计未来需要启动BE但没有启动就申报上市的，很有可能没有发补就直接毙掉了。
华润双鹤的阿哌沙班片和海南日中天的头孢地尼胶囊已经完成BE，但是未获批，未获批的原因不确定。
新3类
审评期间注册分类和技术要求是否变化？
新3类为境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。